Фармакологічна дія

Клініко-фармакологічна група: Протигрибковий препарат триазольного ряду, селективний інгібітор синтезу стеролів у грибкових клітинах.

Механізм дії

Флуконазол є потужним селективним інгібітором ферменту ланостерил-14-α-деметилази, що необхідний для синтезу ергостеролу – важливого компонента клітинної мембрани грибів. Це сприяє порушенню цілісності клітинної мембрани та загибелі грибкових клітин.

Антимікотична активність

Активність флуконазолу in vitro та при клінічних інфекціях проявляється щодо більшості наступних мікроорганізмів:

• Candida albicans
• Candida glabrata (більшість штамів помірно чутливі)
• Candida parapsilosis
• Candida tropicalis
• Cryptococcus neoformans

Також показана активність у відношенні інших мікроорганізмів, але клінічне значення цього ще не встановлене:

• Candida dubliniensis
• Candida guilliermondii
• Candida kefyr
• Candida lusitaniae

Фармакодинаміка

Флуконазол проявляє активність у моделях грибкових інфекцій у тварин при застосуванні внутрішньо та внутрішньовенно. Демонстрована ефективність при опортуністичних мікозах, зокрема при інфекціях, викликаних Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp. та Trychophyton spp.

Висока специфічність до грибкових ферментів, залежних від цитохрому P450, забезпечує селективність дії препарату. Терапія у дозі 50 мг/добу протягом до 28 днів не впливає на рівень тестостерону у чоловіків та стероїдів у жінок репродуктивного віку.

Механізми резистентності

Резистентність до флуконазолу може виникати через:

• Мутації у гені ERG11, що кодує мішень ферменту
• Збільшення експресії гена ERG11, що веде до підвищеного рівня ферменту
• Активний виведення препарату з клітини за допомогою транспортерів MDR та CDR

Штамми Candida glabrata, особливо з підвищеною експресією гена CDR, мають підвищену резистентність. Candida krusei вважається резистентним до флуконазолу через низьку чутливість ферменту.

Фармакокінетика

Флуконазол добре всмоктується після внутрішнього застосування, біодоступність перевищує 90%. Максимальні концентрації в крові досягаються через 0,5–1,5 години. Концентрація у плазмі пропорційна дозі і стабілізується через 4-5 днів при багаторазовому прийомі.

Розподіл у тканинах високий: препарат проникає у всі рідини організму, включаючи спинномозкову рідину (до 80% рівня у крові), шкіру, нігті, слизові оболонки. При застосуванні у дозі 50 мг один раз на добу рівень у роговому шарі шкіри становить понад 70 мкг/г.

Метаболізується у печінці у дуже низькій мірі, в основному виводиться нирками у незмінному вигляді приблизно 80%. Тривалість напіввиведення – близько 30 годин.

Особливі умови застосування

У пацієнтів із порушеннями функції печінки або нирок дозування може бути скориговане відповідно до клінічних рекомендацій. У новонароджених та дітей молодше 4 тижнів застосування повинно здійснюватися з обережністю, враховуючи уповільнений кліренс препарату.