Інструкція щодо застосування препарату

Виробник

Амджен Мэньюфэкчуринг Лімітед, Пуерто-Рико.

Склад

Діюча речовина: деносумаб.
Кожен флакон містить 120 мг деносумаба в 1,7 мл розчину для підшкірного введення.
1 мл розчину містить 70 мг деносумаба.
Вспомагальні речовини, що враховуються у складі препарату:
- Льодяна оцтова кислота*
- Гідроксид натрію (для корекції pH)*
- Сорбітол (E420)
- Полісорбат 20
- Вода для ін'єкцій
* Ацетатний буфер утворюється внаслідок змішування льодяної оцтової кислоти та гідроксиду натрію.

Фармакологічна дія

Фармакодинамічні властивості

Фармакотерапевтична група: засоби для лікування захворювань кісток; засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток; інші засоби, що впливають на структуру й мінералізацію кісткової тканини.
Код АТС: M05BX04.

Механізм дії

Ліганд RANK є білком, що існує у вигляді мембранно-зв’язаного або розчинного форм. RANKL необхідний для формування, функціонування та виживання остеокластів – клітин, відповідальних за руйнування кісткової тканини. Підвищена активність остеокластів, зумовлена RANKL, є основною причиною деструкції кісткової тканини при метастазах у кістках та множинній мієломі.
Деносумаб – це людське моноклональне антитіло (IgG2), яке з високою афінністю й специфічністю зв'язується з RANKL, запобігаючи його взаємодії з RANK. Це призводить до зменшення кількості остеокластів та інгібування їх функцій, що зменшує резорбцію та руйнування кісткової тканини, викликане злоякісними новоутвореннями.

Фармакодинамічні ефекти

У клінічних дослідженнях II фази у пацієнтів із поширеними злоякісними новоутвореннями з метастазами у кістки підшкірне введення препарату (екскджива) кожні 4 або 12 тижнів сприяло швидкому зниженню рівнів маркерів резорбції кісток (uNTx/Cr та сироваткового 1-Ц-телопептиду). Медіанне зниження рівня uNTx/Cr становило приблизно 80% та досягалося вже протягом 1 тижня незалежно від попередньої терапії бісфосфонатами або початкового рівня маркерів.
У дослідженнях III фази у пацієнтів із поширеними злоякісними новоутвореннями з метастазами у кістки медіанне зниження показника uNTx/Cr становило приблизно 80% та зберігалося протягом 49 тижнів лікування (120 мг кожні 4 тижні).

Імуногенність

У клінічних дослідженнях у пацієнтів із прогресуючими злоякісними новоутвореннями або гигантоклітинною пухлиною кістки не виявлено утворення нейтралізуючих антитіл до деносумабу. Менше ніж у 1% пацієнтів, що отримували препарат до 3 років, визначалися зв'язуючі, але не нейтралізуючі антитіла без ознак змін у фармакокінетиці, токсичності або клінічному ефекті.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів скасувало обов'язковість надання остаточних даних досліджень препарату у всіх педіатричних підгрупах, де він застосовувався для запобігання ускладненням зі сторони кісткової тканини у пацієнтів з метастазами у кістки та у дітей до 12 років з гигантоклітинною пухлиною кістки (інформація див. у розділі 4.2).
В дослідженні 6 препарат вивчався у підгрупі 28 підлітків (від 13 до 17 років) з гигантоклітинною пухлиною кісток із сформованим скелетом та масою тіла ≥45 кг. У одного підлітка з нерезектабельним перебігом хвороби відзначено рецидив. Тринадцять з 14 пацієнтів з умовно-резектабельною формою не пройшли хірургічне втручання протягом 6 місяців.

Фармакокінетика

Всмоктування

Після підшкірного введення біодоступність становила 62%.

Обмін речовин

Деносумаб складається з амінокислот і вуглеводів, подібно до природного імуноглобуліну, тому малоймовірно його виведення через метаболізм у печінці. Метаболізм і виведення здійснюються за механізмами, аналогічними до імуноглобулінів, із деградацією до пептидів та амінокислот.

Елімінація

У пацієнтів із поширеними злоякісними новоутвореннями, які отримували 120 мг кожні 4 тижнів, спостерігалося приблизно двократне збільшення концентрацій у сироватці з досягненням рівноваги приблизно через 6 місяців лікування. У пацієнтів із множинною мієломою рівень залишкової концентрації змінювався менш ніж на 8% між 6 та 12 місяцями. У пацієнтів із гигантоклітинною пухлиною кістки рівновага досягалася вже у перший місяць. Середній період напіввиведення становив приблизно 28 днів.

Населенський фармакокінетичний аналіз

Показав відсутність клінічно значущих змін у системній експозиції деносумаба залежно від віку (від 18 до 87 років), раси/етнічної приналежності, статі, типу пухлини або наявності множинної мієломи. Вища маса тіла асоціювалася з нижчою системною експозицією і навпаки, але ці зміни не мали клінічного значення, оскільки фармакодинамічні ефекти були схожими у всіх груп.

Лінійність (нелінійність) фармакокінетики

Підшкірне введення характеризується нелінійною фармакокінетикою у широкому діапазоні доз, з приблизно дозозалежним збільшенням експозиції при дозах 60 мг і вище. Це пов'язано з насиченням шляхів елімінації.

Порушення функції нирок

У пацієнтів із порушенням функції нирок, включно з діалізом, не виявлено впливу на фармакокінетику і фармакодинаміку деносумаба, тому корекція дози не потрібна. Моніторинг функції нирок під час лікування не обов'язковий.

Порушення функції печінки

Дослідження з участю пацієнтів із порушеннями функції печінки не проводилися, але оскільки моноклональні антитіла не метаболізуються через печінку, фармакокінетика не очікується залежною від стану печінки.

Літні пацієнти (віком 65 років і старше)

Незначних відмінностей у безпеці та ефективності препарату між пацієнтами молодшого та старшого віку не виявлено. Корекція дози для цієї групи не потрібна.

Показання

• для профілактики кісткових ускладнень у дорослих пацієнтів з множинною мієломою та солідними пухлинами з метастазами у кістки;
• для лікування нерезектабельної гигантоклітинної пухлини кістки у дорослих та підлітків із сформованим скелетом, а також у випадках, коли хірургічне втручання пов'язане з високим ризиком серйозних ускладнень.

Застосування під час вагітності та годування груддю

Вагітність

Дані щодо застосування препарату у вагітних обмежені або відсутні. У дослідженнях на тваринах виявлена репродуктивна токсичність. Не рекомендується застосовувати препарат під час вагітності та у жінок з дитячим потенціалом, якщо не застосовується надійний контрацептивний захист. Особливо небажано застосовувати у II та III триместрах, оскільки моноклональні антитіла проникають через плаценту.

Годування груддю

Дані про проникнення деносумаба у грудне молоко відсутні. Ризик для новонароджених/немовлят не можна виключити. За рекомендацією, у разі необхідності лікування слід або припинити грудне вигодовування, або скасувати терапію.

Фертильність

Дані щодо впливу деносумаба на фертильність у людей відсутні. Дослідження на тваринах не показали прямого або опосередкованого негативного впливу.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до деносумаба або будь-яких допоміжних речовин у складі препарату;
• Тяжка нелікована гіпокальціємія (див. розділ "Особливі вказівки та заходи обережності");
• Недоліковані ускладнення після стоматологічних або хірургічних втручань у порожнині рота.

Особливі вказівки та заходи обережності

• Обов'язковий прийом кальцію та вітаміну D всім пацієнтам, крім випадків гіперкальціємії.
• Корекція гіпокальціємії перед початком терапії. Контроль рівня кальцію до і після початку лікування, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок.
• Проведення стоматологічного огляду перед початком терапії для запобігання остеонекрозу щелепи. Терапія з обережністю у пацієнтів з відкритими ушкодженнями ротової порожнини.

Спосіб застосування, тривалість курсу та дозування

Препарат вводиться підшкірно у дозі 120 мг кожні 4 тижні. Тривалість лікування визначає лікар залежно від показань та клінічного стану пацієнта. Перед початком лікування обов'язково потрібно коригувати рівень кальцію, а також забезпечити достатній прийом кальцію і вітаміну D. У разі передозування слід провести симптоматичне лікування і моніторинг стану пацієнта.

Передозування

Про випадки передозування препарату невідомі. У разі випадкового введення більшої дози необхідно застосувати симптоматичне лікування, контролювати рівень кальцію у крові та відповідно коригувати терапію.

Опис

Препарат Ексджива – це розчин для ін'єкцій, що містить деносумаб, моноклональне антитіло, яке пригнічує активність RANKL, запобігаючи руйнуванню кісткової тканини у пацієнтів із онкологічними захворюваннями або іншими показаннями.

Особливі застереження

• Не застосовувати у разі наявності тяжкої гіпокальціємії.
• Обов'язково проводити стоматологічний огляд перед початком лікування.
• Контролювати рівень кальцію, зокрема у пацієнтів з порушеннями функції нирок.

Форма випуску

Розчин для ін'єкцій у флаконах по 1,7 мл, що містить 120 мг деносумаба.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25°C у недоступному для дітей місці. Уникати заморожування та дії прямих сонячних променів.

Термін придатності

Зазначений на упаковці. Не використовувати після закінчення терміну придатності.

Діюча речовина

Деносумаб.